Nature Aging | 重要进展！袁增强团队发现间歇性禁食可以预防小鼠患阿尔茨海默氏症

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阿尔茨海默病(AD)是一种最常见的没有有效临床治疗的痴呆症。

2022年11月17日，军事医学研究院袁增强及Pan Ruiyuan共同通讯在Nature Aging 在线发表题为“Intermittent fasting protects against Alzheimer’s disease in mice by altering metabolism through remodeling of the gut microbiota”的研究论文，该研究表明间歇性禁食通过重塑肠道菌群来改变新陈代谢，从而预防小鼠患阿尔茨海默氏症。该研究揭示了间歇性禁食(IF)改善了转基因AD小鼠模型(5XFAD)的认知功能和AD样病理。IF会改变肠道菌群的组成，使乳酸菌等益生菌显著富集。肠道菌群组成的变化影响代谢活动和代谢物的产生。

盲肠内容物的代谢组学分析显示，IF导致碳水化合物代谢(如葡萄糖)减少，氨基酸(如肌氨酸和二甲基甘氨酸)含量增加。有趣的是，作者发现IF升高的肌氨酸或二甲基甘氨酸在5XFAD小鼠中模拟了IF的保护作用，包括改善认知衰退、淀粉样蛋白β (Aβ)负担和神经胶质过度激活。因此，该研究结果表明IF方案是一种潜在的预防AD进展的方法，至少是通过肠道-微生物-代谢产物-大脑轴，并构成了一种创新的AD治疗途径。

阿尔茨海默病(AD)是一种以记忆衰退和认知障碍为特征的进行性神经退行性疾病。细胞外淀粉样蛋白-β (Aβ)斑块的沉积和细胞内tau神经纤维缠结的形成是AD的典型病理特征，也是导致随后神经炎症、突触损伤、神经元丢失和最终认知能力下降的主要原因。然而，越来越多的证据表明，仅凭这两个过程不能完全解释AD的发病机制。

在过去的几十年里，针对AD的治疗策略，特别是针对Aβ、tau蛋白、神经炎症和其他AD相关病理的显著努力，到目前为止都无法阻止或延缓AD的进展。这些临床试验的失败表明AD的发病机制可能是一种涉及多个途径或靶点的全身性疾病，而不是简单的线性级联效应

间歇性禁食(IF)是一种流行的饮食限制方法，对人类健康、衰老和疾病有多重益处。新出现的证据表明，IF能够延长寿命，改善免疫功能，并改善多种疾病的病理。最近的研究表明，IF对包括帕金森病和亨廷顿舞蹈病在内的神经退行性疾病有很好的保护作用。此外，多项证据表明，在各种AD模型中，通过减少AD相关的病理和认知障碍，可以改善IF治疗AD的预后。尽管如此，IF改善AD的机制仍然知之甚少。

IF改善了5XFAD小鼠的认知衰退（图源自Nature Aging ）

几项研究揭示了AD病理与肠道菌群失调之间的相关性。与健康对照相比，在AD小鼠模型和AD患者中观察到肠道菌群的组成和多样性的变化。在不同的AD小鼠模型中，用抗生素(ABX)或益生菌改变肠道菌群组成和多样性可减少神经炎症和Aβ负担。最近的报道甚至表明，用野生型(WT)小鼠的粪便转移取代肠道菌群足以改善APP/PS1和ADLP^APT小鼠(一种新开发的转基因AD小鼠模型)的AD样病变。这些研究强调了肠道菌群是AD治疗的潜在治疗靶点。

有趣的是，越来越多的证据表明，IF通过调节肠道菌群和微生物代谢的组成，对几种疾病(例如肥胖、自身免疫和糖尿病)具有显著的保护作用。考虑到肠道菌群与AD发病机制之间的联系越来越紧密，以及IF对肠道菌群的潜在调节作用，研究IF对AD的影响，并探索肠道-微生物-大脑轴在这一过程中的作用机制是非常有用的。

该研究表明间歇性禁食通过重塑肠道菌群来改变新陈代谢，从而预防小鼠患阿尔茨海默氏症。该研究揭示了间歇性禁食(IF)改善了转基因AD小鼠模型(5XFAD)的认知功能和AD样病理。IF会改变肠道菌群的组成，使乳酸菌等益生菌显著富集。肠道菌群组成的变化影响代谢活动和代谢物的产生。

盲肠内容物的代谢组学分析显示，IF导致碳水化合物代谢(如葡萄糖)减少，氨基酸(如肌氨酸和二甲基甘氨酸)含量增加。有趣的是，作者发现IF升高的肌氨酸或二甲基甘氨酸在5XFAD小鼠中模拟了IF的保护作用，包括改善认知衰退、淀粉样蛋白β (Aβ)负担和神经胶质过度激活。因此，该研究结果表明IF方案是一种潜在的预防AD进展的方法，至少是通过肠道-微生物-代谢产物-大脑轴，并构成了一种创新的AD治疗途径。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s43587-022-00311-y

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